Действие игры Resident Evil 4 стартует через 6 лет после событий второй и третьей части, а именно в сентябре 2004 года. За это время многое изменилось: после уничтожения зараженного зомби-вирусом города Ракун Сити, правительство США начало расследование. В процессе расследования, спецслужбы нашли доказательства о причастности корпорации Амбрелла к распространению вируса, вследствие чего та осталась без дополнительного финансирования, а вскоре и вовсе закрылась.
После событий второй части, главный герой по имени Леон Кеннеди стал работать на государство. Его назначили на новую должность личного охранника президента и его семьи. В 2004 году, когда и разворачивается действо игры, дочь правителя была похищена. След похитителей приводит протагониста в богом забытое поселение, где обитают культисты и инфицированные люди.
Четвертая часть Resident Evil из хоррора превратилась в натуральный экшен-шутер от третьего лица. Раньше сложность геймплея состояла в постоянной нехватке припасов: патронов, аптечек, целебных трав и другого. Теперь же игроку достаточно просто хорошо обшарить локацию, благодаря чему можно найти достаточно боеприпасов и пресловутых «лечилок».
По сюжету, игра поделена на 5 глав, каждая из которых, в свою очередь, разделена на несколько дополнительных актов, события которых происходят в нескольких областях, разбитых на коридорные локации, например, деревня, ферма, церковь. Как и положено, по местности бродят разношерстные враги, которые всячески будут пытаться умертвить главного героя. Противники, с точки зрения искусственного интеллекта, не глупы – они уворачиваются, когда в них целишься, отскакивают в бок и зовут на помощь.